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1946 年的某一天，28 歲的倫敦市民約翰走進了布朗普頓醫(yī)院，這是英國最大的肺病專科醫(yī)院。在這之前，約翰已經(jīng)連續(xù)好幾天發(fā)低燒，晚上盜汗，整天不停地地咳嗽，更可怕的是，在咳出的痰液中還帶著血絲。

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檢查結(jié)束后，醫(yī)生很肯定地告訴他：你得的病是肺結(jié)核晚期。約翰還沒有完全反應(yīng)過來，醫(yī)生就交給他一個信封并告訴他：請帶著這個信封去住院部辦手續(xù)。約翰接過信封，又劇烈地咳起來，肺結(jié)核晚期就像是一張死亡通知書。他呆呆地盯著信封沉默不語，信封上簡潔地寫著“布朗普頓醫(yī)院”和一串編號，看著像一串隨機數(shù)。打開信封，里面有一張卡片，用粗體標(biāo)著一個字母“S”。

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看著這張奇怪的卡片，約翰心里升騰起一絲希望，但醫(yī)生示意他不要多問，直接去住院部。約翰起身離開，情緒極度復(fù)雜，最多的當(dāng)然是恐懼和憂慮，但強烈的求生欲又讓他對這張卡片充滿了幻想，他不知道這張卡片上的字母 S 到底是什么含義，只能猜測著各種可能性。

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約翰的恐懼來自于這種可怕疾病的死亡率。即便到了現(xiàn)代，根據(jù)世衛(wèi)組織的數(shù)據(jù)[1]，結(jié)核病是全球范圍內(nèi)十大死亡原因之一，也是單一傳染病中的頭號殺手，它存在于所有國家和所有年齡段。而且這種病具有極強的傳染性，當(dāng)肺結(jié)核患者咳嗽、打噴嚏或者吐痰時，就容易傳播疾病，感染后的人終身發(fā)病的風(fēng)險是 5~15%。但是一旦發(fā)病，如果沒有得到適當(dāng)?shù)闹委?，死亡率超過 45%?？上攵?，在還沒有特效藥的 20 世紀(jì) 40 年代，如果知道自己得了肺結(jié)核，就跟現(xiàn)代人得知自己已經(jīng)癌癥晚期是一樣的心情。

英國皇家布朗普頓醫(yī)院

白色瘟疫

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肺結(jié)核到底是一種什么樣的疾??？它的發(fā)病機理又是什么呢？這是一種非常古老的疾病，最早可以追溯到公元前 2400年[2]。當(dāng)時古埃及的木乃伊脊柱片段，明確證實了結(jié)核性腐蝕病變。所以算起來，結(jié)核病至少有4000 多年的歷史了。我國長沙馬王堆出土的辛追夫人，她的遺體經(jīng)解剖就確認(rèn)左肺上有肺結(jié)核留下的鈣化斑。這至少證明，兩千多年前，肺結(jié)核就已經(jīng)傳入我國了。

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我國古代把肺結(jié)核稱為“癆病”，發(fā)病率極高，因為民間有“十有九癆”的說法，甚至癆病被稱為中國的國病。新中國成立初期，大城市的結(jié)核病傳染率高達 80%~90%，發(fā)病率為十萬分之四千，也就是說，每 25 個人中就有一個結(jié)核病患者[3]。可以說，中國也是肺結(jié)核的重災(zāi)區(qū)。

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《紅樓夢》里的林黛玉，從癥狀來看，得的應(yīng)該就是肺結(jié)核。整部作品中經(jīng)常能讀到黛玉半夜驚醒、盜汗、咳血的段落。是的，肺結(jié)核的典型癥狀就是劇烈咳嗽、胸痛、咳血或咳痰、發(fā)熱、盜汗、虛弱、疲勞、沒有食欲等等。

紅樓夢 1987 版劇照

很多中外大文豪都是死于肺結(jié)核，比如濟慈、契訶夫、卡夫卡、魯迅等等。

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熱愛科學(xué)的讀者一定知道量子力學(xué)中著名的波動方程，就是薛定諤在患上肺結(jié)核后的療養(yǎng)期間完成的。

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雖然歷史悠久、遍及全世界，但人們一直搞不清楚這種病是怎么發(fā)生的，只是隱約地知道這種病好像是一種傳染病。公元前的古希臘時期，希波克拉底就認(rèn)為結(jié)核病是一種廣泛傳播的疾病，告誡他的學(xué)生不要接觸晚期患者。17 世紀(jì)的意大利醫(yī)學(xué)著作中也提到了這是一種傳染性疾病。

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但是，這些典籍對于預(yù)防結(jié)核病的感染有些作用，對治療卻沒有幫助。

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為了更深入的研究，1679 年，一名叫做西爾維（Franciscus Sylvius）的醫(yī)生解剖了病死者的尸體，他發(fā)現(xiàn)病人肺部有顆粒狀的病變，是一些灰白色的團塊，這被稱為結(jié)節(jié)[4]，但他的收獲也就僅此而已。后來 1839 年德國醫(yī)生舒來恩（Johann Lukas Schonlein）根據(jù)結(jié)節(jié)的特性，把這種疾病命名為結(jié)核病（Tuberculosis）。而因為這種白色的結(jié)節(jié)現(xiàn)象，人們也把這種恐怖的傳染病叫做白色瘟疫。

白色的結(jié)節(jié)

發(fā)現(xiàn)病原體

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又過了 20 多年，1865 年，法國軍醫(yī)維勒敏（Jean-Antoine Villemin）證實了結(jié)核病可以從人傳染給牛，再傳染給兔子，他猜想這可能是由微生物引起的。

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與他有同樣猜想的科學(xué)家也不少，當(dāng)時有很多科學(xué)家都在試圖找到罪魁禍?zhǔn)?，但一直就沒有人能找到并證明真正的病原體。

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直到 1881 年，著名的德國細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫，也開始了結(jié)核病病原體的研究?？坪找驗榘l(fā)現(xiàn)了炭疽桿菌而名聲大噪，這次他又通過無數(shù)次的染色試驗，終于在編號為 271 號的樣本中看到了細(xì)長的紡錘形細(xì)菌，于是科赫把它命名為結(jié)核桿菌。就是在研究結(jié)核桿菌的過程中，科赫逐步形成了證明某種疾病是由微生物引起的基本法則，這對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來說，是極其重要的成果，這就是著名的科赫法則?？坪找驗閷Y(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)，在 1905 年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎。

科赫發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌紀(jì)念郵票

研究進展到這里，醫(yī)學(xué)界總算是找到了結(jié)核病的病因了，原來就是結(jié)核桿菌在作祟，它是一種革蘭氏陽性細(xì)菌，具有復(fù)雜的細(xì)胞壁，呈現(xiàn)出小型的棒狀結(jié)構(gòu)。它最容易影響肺部，產(chǎn)生肺結(jié)核。當(dāng)然，也不限于肺部，結(jié)核桿菌也會經(jīng)過血液或淋巴系統(tǒng)運輸，傳播到身體的任何部位，比如大腸、腦膜、腎臟甚至骨頭內(nèi)部等等。

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現(xiàn)在病因找到了，你可能以為剩下的就是有的放矢，針對性地消滅這種細(xì)菌就好?？墒?，事情并沒有想象的那么容易?？坪赵趪L試了很多方法，提取了一種結(jié)核菌素，但最終還是失敗了。

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嬰兒的第一支疫苗

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如果把結(jié)核桿菌侵入人體導(dǎo)致結(jié)核病看作是一個守城戰(zhàn)，要取得勝利，在被攻陷后反擊敵軍是一個思路，但如果能在攻陷前抵御住敵人，就是更好的辦法。這就是疫苗思路。

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著名的巴斯德研究所有一名細(xì)菌學(xué)博士，叫卡爾美（Albert Calmette），他在一次學(xué)術(shù)會議上結(jié)識了獸醫(yī)介林博士（Camille Guerin），并把他邀請來一起工作。1901 年卡爾美開設(shè)了歐洲第一家結(jié)核病診療所，走上了結(jié)核病的研究之路。

卡爾美(Albert Calmette，左）介林 (Camille Guerin，右)

我們之前講過天花的故事，愛德華·琴納醫(yī)生從牛痘中生產(chǎn)牛痘苗，給人接種后就可以免疫人型天花。受到這個啟發(fā)，卡爾美和介林也想從牛型結(jié)核桿菌上著手研究。但是，這個牛型結(jié)核桿菌的毒性比較強。這一點正好和天花的牛痘苗相反，天花牛痘苗毒性弱，所以作為疫苗比較安全。而牛型結(jié)核桿菌則不行，用它來做疫苗毒性太強，風(fēng)險太高。

這倆人畢竟是巴斯德所的得力干將，有著豐富的研究經(jīng)驗，很快他們就想到通過傳代減毒的方法（簡而概之，讓結(jié)核桿菌不停地繁殖傳代），期待它們在繁殖的過程中改變性狀。如果某種性狀能夠使毒性減弱，就保留下來繼續(xù)傳代。

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在無數(shù)次的實驗中，他們發(fā)現(xiàn) 5% 牛膽汁的甘油馬鈴薯是最合適的培養(yǎng)基，并且隨著傳代次數(shù)的增多，總能篩選出更弱的毒株來。1921 年，他們終于找到了合適的菌種，這時已經(jīng)傳到第 231 代了。他們在豚鼠身上證明了疫苗的免疫效果，同時也確認(rèn)了疫苗的安全性。巴斯德所用他們兩人名字的首字母來命名這種疫苗，也就是 BCG，中文名就叫卡介苗。

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卡介苗問世后，拯救了無數(shù)兒童，對于那些出生于結(jié)核病家庭的兒童，第一年的結(jié)核病發(fā)病率從 25% 降低到了 2%[5]，效果非常顯著。

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其實卡介苗對于我們每一個人都不陌生。新出生的嬰兒正常情況下出生第一天就會接種卡介苗。如果你此刻正好方便，那請你抬一抬左手臂，上臂的那個圓形疤痕就是卡介苗的接種證明。

卡介苗接種痕跡

我國引進卡介苗也是一個曲折的過程。當(dāng)時巴斯德所公布卡介苗的研究成果后，有一位叫王良的醫(yī)生也注意到了那篇論文[6]。早些年他從越南河內(nèi)學(xué)醫(yī)回國時，才得知一兄一妹都死于結(jié)核病，因此對結(jié)核病防治的進展特別關(guān)注。他看到論文后，在 1931 年就遠(yuǎn)赴法國到巴斯德研究所找到了卡爾美博士，跟著學(xué)習(xí)卡介苗的研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)。兩年多后，他帶著菌苗回到祖國，在重慶自己的診所開始給人接種。不過由于當(dāng)年的動蕩，以及沒有獲得當(dāng)時官方的認(rèn)可，他的卡介苗在 1937 年被勒令禁止了。

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之后隨著國內(nèi)生物制品的研究發(fā)展，上海租界巴斯德所的劉永純、中央防疫處的湯飛凡等人逐漸又重復(fù)引進了卡介苗菌種。不管怎樣，卡介苗在國內(nèi)算是鋪開了。

但是，就在人們以為可以像天花疫苗那樣苗到病除，越來越多的事實卻證明，卡介苗的保護效果不是完美的[7]。對兒童期腦膜炎和散播性結(jié)核病的保護效果非常好，平均保護率達到了 86%，這達到了大多數(shù)疫苗的保護率[8]。但是在成人中的保護效果并不明顯，它不能預(yù)防原發(fā)性感染和肺部潛伏感染的復(fù)發(fā)。

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尋找結(jié)核病治療的特效藥依然是一個有待攻破的醫(yī)學(xué)難題。

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揭開抗生素的大幕：鏈霉素

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美國羅格斯大學(xué)的賽爾曼·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）是一位著名的土壤學(xué)家。1915 年他在讀大學(xué)的時候就開始研究土壤微生物，并和同學(xué)一起提取出了一種灰色放線菌。

賽爾曼·瓦克斯曼(Photo by Tarza Studio, New Brunswick, New Jersey)

當(dāng)時人們發(fā)現(xiàn)，如果結(jié)核桿菌掉落到土壤中，很快就會被殺死，那么土壤中是不是存在某種微生物或者某種物質(zhì)可以抵抗結(jié)核桿菌呢？1932 年，瓦克斯曼教授受到美國對抗結(jié)核病協(xié)會的委托，開始研究這個問題。他受到弗萊明從青霉菌中提取的青霉素的啟發(fā)，著手從放線菌中尋找抗菌物質(zhì)。1939年，他也獲得了默克公司的資助。

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到 1941 年，瓦克斯曼和他的團隊已經(jīng)研究了超過 8000 種菌種，也發(fā)現(xiàn)了各種菌素。1943 年，他的學(xué)生沙茨（Albert Schatz）從灰色放線菌中提取出了一種新的菌素，被命名為鏈霉素?？股剡@個詞也是在這個過程中出現(xiàn)的，如果說弗萊明的青霉素是揭開了幕布的一角，那么，瓦克斯曼就是那位真正揭開了抗生素大幕的人[9]。

提取出鏈霉素的灰色鏈霉菌

1944 年瓦克斯曼就把鏈霉素交給了梅奧診所進行研究。不負(fù)眾望，這個鏈霉素展現(xiàn)出了很多優(yōu)秀的特性，能對抗很多種細(xì)菌，包括結(jié)核桿菌，并和青霉素的效果形成互補。他們把鏈霉素用于結(jié)核病的豚鼠，在持續(xù)治療 6 個月時，發(fā)現(xiàn) 16 個病灶都消退了。30% 的豚鼠在組織學(xué)和細(xì)菌學(xué)方法檢測下都檢測不到結(jié)核桿菌，其余 70% 的病情也都被遏制住了。人體試驗中，21 名肺結(jié)核患者在使用 4 周的鏈霉素后，至少有 16 名患者病情有明顯的好轉(zhuǎn)。

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這個鏈霉素一出現(xiàn)可不得了，一方面它顯現(xiàn)出了強大的殺菌能力，土壤對結(jié)核桿菌的殺滅作用正是這個鏈霉素的貢獻。另一方面，由于鏈霉素帶來的巨大經(jīng)濟效益，沙茨和瓦克斯曼還對簿公堂，爭奪發(fā)現(xiàn)權(quán)，這也從側(cè)面印證了鏈霉素是多么重大的發(fā)現(xiàn)。

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其實，鏈霉素的作用機理是可以阻斷感染細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，從而抑制結(jié)核桿菌的繁殖。

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瓦克斯曼在 1952 年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎，表彰他在發(fā)現(xiàn)鏈霉素過程中所作的貢獻。

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奧斯汀隨機雙盲實驗

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當(dāng)這些消息傳到英國的時候，給醫(yī)學(xué)界帶來了極大的振奮。但是在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)教授奧斯汀·布拉德福德·希爾（Austin Bradford Hill）看來，這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。當(dāng)時的醫(yī)生已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了人體自愈和安慰劑效應(yīng)。一些科學(xué)思維縝密的醫(yī)學(xué)家已經(jīng)意識到，如果要證明一款藥物有效，必須要剔除這些干擾因素。而剔除這些干擾因素的唯一方法就是進行隨機雙盲對照試驗。

奧斯汀·布拉德福德·希爾（Austin Bradford Hill）奧斯汀·布拉德福德·希爾（Austin Bradford Hill）

1946 年，英國醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）計劃對鏈霉素進行臨床試驗[10][11]，他們從美國訂購了 50 克鏈霉素，奧斯汀則成為了委員會的成員之一。這也是醫(yī)學(xué)史上第一次嚴(yán)格的隨機雙盲對照試驗（RCT），具有偉大的開創(chuàng)性意義。[12]

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考慮到鏈霉素數(shù)量有限，他設(shè)計的試驗是這樣安排的：挑選那些年齡在 15~30 歲的肺結(jié)核患者，他們必須是新近感染的急性進行性雙側(cè)肺結(jié)核，并且不適合萎陷療法。（萎陷療法是向胸腔或腹腔人工注入清潔空氣的一種治療手段，能使病變肺選擇性萎縮。）如果有滿足條件的患者，會發(fā)送給國家協(xié)調(diào)中心的負(fù)責(zé)人，判斷符合標(biāo)準(zhǔn)后，會就近安排病床，并分配一個帶隨機編號的信封，里面會有一張標(biāo)注“S”或者“C”的卡片。S 其實就是鏈霉素（Streptomycin）的首字母；而 C 則是對照組（Control）的意思。如果是同一醫(yī)院內(nèi)，兩組人不可以安排到相同的病房，以防互相交流。

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我們故事一開頭提到的那位約翰，他就被幸運地隨機分配到了 S 組。事實上，S 組 和 C 組都會得到當(dāng)時醫(yī)學(xué)技術(shù)上的標(biāo)準(zhǔn)治療和安排臥床休息。唯一的區(qū)別是，S 組額外使用了鏈霉素。像他一樣分配到 S 組的一共有 55 名患者，而作為對照的 C 組有 52名 患者。

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約翰每個月都會進行胸部 X 光片拍攝，評估進展情況，定期記錄發(fā)燒、體重和沉降率等生理指標(biāo)。而進行胸片檢查的醫(yī)生也完全不知道分組情況，這樣可以防止檢查結(jié)果出現(xiàn)傾向性預(yù)設(shè)。

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就這樣過了半年，實驗評估結(jié)果時，S 組中僅有 4 例死亡，而 C 組中有 15 例死亡。鏈霉素顯示出了顯著的效果。很快，默克公司開始大量生產(chǎn)鏈霉素，在結(jié)核病的治療中發(fā)揮了重要的作用。

1940 年代 Merck 公司生產(chǎn)的鏈霉素應(yīng)用于肺結(jié)核治療

說明一下，對照組并不是放棄治療的意思，他們沒有受到不公正的待遇。他們接受的治療仍然是當(dāng)時最標(biāo)準(zhǔn)的治療，并且對于對照組的患者，協(xié)調(diào)中心讓他們享有優(yōu)先入院權(quán)。而且一旦證明鏈霉素有效，在藥品供應(yīng)得到改善后，他們將獲得新藥物的治療，還能避免新藥的未知副作用。所以，在醫(yī)學(xué)倫理上是沒有問題的。

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可惜的是，鏈霉素也不是神藥。雖然在數(shù)據(jù)上顯示出了顯著的效果，但是它的副作用也逐漸顯現(xiàn)出來，它會損害前庭神經(jīng)和耳蝸神經(jīng)，嚴(yán)重的可導(dǎo)致永久性聽力喪失，對腎臟也有一定的毒性。

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當(dāng)然兩害相權(quán)取其輕，保住生命是第一重要的。不過，還是會有部分病人對鏈霉素產(chǎn)生耐藥性。這就使得鏈霉素治療，對于某些人來說，只有害處沒有好處。

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結(jié)核病耐藥性及現(xiàn)狀

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到了上世紀(jì)五、六十年代，異煙肼、吡嗪酰、乙胺丁醇、利福平相繼研發(fā)成功，它們交替或組合使用可以大大降低結(jié)核桿菌的耐藥發(fā)生率。這些藥物一直使用到現(xiàn)在，成為了抗結(jié)核病的一線藥物。

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到了八十年代，工業(yè)化國家結(jié)核病的發(fā)病率開始穩(wěn)定下降，以美國為例，每年發(fā)病數(shù)從 1980 年的 2800 0例下降到了 1984年 的 22000 例[13]。照這個趨勢，人們普遍認(rèn)為結(jié)核病將不再成為公共衛(wèi)生的威脅。

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但是，就在人們看到勝利曙光的時候，許多國家減少了對結(jié)核病控制的資助，結(jié)果是，情況又開始變壞。到 1992 年，美國發(fā)病數(shù)又回升到了 26000 多例。整個 80 年代呈現(xiàn)一個U形曲線。從 1980 年到 2000 年，撒哈拉以南的一些非洲國家發(fā)病率從十萬分之五十增長到了十萬分之兩百以上，津巴布韋甚至達到了十萬分之四百，增長了8倍；前蘇聯(lián)成員國也從 1991 年的十萬分之四十增長到了 2000 年的十萬分之七十左右。與此同時，結(jié)核桿菌耐藥性卻越來越普遍，出現(xiàn)了耐藥性結(jié)核病，1993 年一項研究表明，紐約的耐藥和耐多藥病例分別占了 23% 和 7%。這里的耐多藥也就是對異煙肼和利福平這兩種一線藥物產(chǎn)生了耐藥，這種情況就需要選擇二線藥物進行治療。

WHO 官網(wǎng)的結(jié)核病人圖片

1993 年，世衛(wèi)組織為了強化控制結(jié)核病的傳播，宣布結(jié)核病是“全球緊急事件”。

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耐藥性已經(jīng)成為消除結(jié)核病的最主要障礙。繼耐多藥結(jié)核病之后，還出現(xiàn)了對二線藥物也產(chǎn)生抵抗的廣泛耐藥結(jié)核病，甚至現(xiàn)有藥物治療均無效的“完全耐藥結(jié)核病”。全球報道最早的完全耐藥結(jié)核病人是意大利的兩名婦女，她們在 2003 年去世[14]。不過目前為止，由于缺乏二線藥物的耐藥數(shù)據(jù)，以及不能把體外檢測結(jié)果和實際臨床效果等同起來，世衛(wèi)組織還沒有認(rèn)可“完全耐藥”這個術(shù)語[15]。

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全球范圍來看，印度和我國是耐藥結(jié)核病的重災(zāi)區(qū)，我國的耐藥占比占到了 14%，印度是27%[16]。

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據(jù) 2020 年 10 月 14 日更新的全球結(jié)核病報告公布的數(shù)據(jù)[17]，2019年全球共有 140 萬人死于結(jié)核病，估計有 1000 萬新發(fā)結(jié)核病例，而耐多藥病例數(shù)量比 2018 年多了 10%。不過好消息是，結(jié)核病發(fā)病率每年下降 2%，在 2015 年到 2019 年期間累計下降了 9%。

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中國的情況也有相當(dāng)比例的好轉(zhuǎn)，從 2000 年到 2019 年，估計發(fā)病數(shù)逐年下降，從 140 萬下降到了 83.3 萬[18]，平均每年 2.7% 的下降率。

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2014 年 5 月，第 67 屆世界衛(wèi)生大會后發(fā)布了遏制結(jié)核病戰(zhàn)略[19]，其愿景是：一個沒有結(jié)核病的世界，結(jié)核病不再導(dǎo)致死亡、疾病和痛苦。到 2035 年結(jié)核病死亡數(shù)比 2015 年降低 95%，發(fā)病數(shù)降低 90%，沒有因結(jié)核病而面臨災(zāi)難性影響的家庭。

全球遏制結(jié)核病戰(zhàn)略2035年目標(biāo)

這份戰(zhàn)略在 2018 年聯(lián)合國會議上再次重申，獲得了所有成員國的支持。

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在這段人類對抗結(jié)核病的曲折歷史中，我覺得最有歷史性意義的就是奧斯汀的隨機雙盲對照試驗。

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在我看來，隨機雙盲對照試驗在醫(yī)學(xué)史上的地位不管給多高的評價都不過分。被喻為 21 世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)新思維的“循證醫(yī)學(xué)”就是以隨機雙盲對照試驗為核心。我認(rèn)為，在沒有隨機雙盲對照試驗的時代，醫(yī)學(xué)總有些玄學(xué)的味道。醫(yī)療方案和疾病康復(fù)之間，很難證明確定的因果關(guān)系。但是，當(dāng)隨機雙盲對照試驗逐漸走入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究范式后，醫(yī)學(xué)的科學(xué)性才變得越來越強，醫(yī)學(xué)也逐漸開始擺脫玄學(xué)的影子。

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我真心希望大家能夠跳出日常的邏輯陷阱，擁有更多的科學(xué)思維。尤其是在醫(yī)學(xué)方面，對那些所謂的民間偏方、一藥治百病的傳說敬而遠(yuǎn)之，我也希望大家能克服對自己身體的感性認(rèn)知，相信科學(xué)共同體驗證的理性結(jié)論。



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