出品:科普中國
作者:歐陽浩淼(中國科學(xué)院微生物研究所)
監(jiān)制:中國科普博覽
抗生素是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的重要武器,當(dāng)我們體內(nèi)的一些細(xì)菌對健康造成威脅時,就需要抗生素來殺死細(xì)菌,直到我們恢復(fù)健康。
提到抗生素,大家還會想到“耐藥性”。由于抗生素的濫用,以及細(xì)菌的快速變異,會導(dǎo)致有些細(xì)菌能夠抵抗抗生素,使抗生素失去了效用。
那么,有沒有一種抗生素可以突破“耐藥性”的局限,更好地幫助我們獲得健康呢?
抗生素是如何發(fā)揮作用的呢?
我們的身體中有很多的細(xì)菌,這是一種微小的生物,有些細(xì)菌是對身體有益的細(xì)菌,例如益生菌等;然而有些“壞”細(xì)菌會對我們的身體造成威脅,讓我們感到不舒服,引起感冒、發(fā)燒等,這時候就需要抗生素出場了。
抗生素就像是一支軍隊(duì)里專門針對這些細(xì)菌的“大炮”,當(dāng)它找到敵人——細(xì)菌時,就會開始對細(xì)菌進(jìn)行攻擊。有些抗生素能夠直接破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁或者細(xì)胞膜,從而殺死“壞”細(xì)菌;有些抗生素則是像是狙擊手一樣,可以進(jìn)到細(xì)菌體內(nèi),精準(zhǔn)地打擊它的關(guān)鍵部位;還有些抗生素則是像是特工一樣,潛伏在細(xì)菌內(nèi)部,破壞它們的生存環(huán)境,讓“壞”細(xì)菌變得軟弱無力,最后被我們的免疫系統(tǒng)打敗。當(dāng)抗生素開始和細(xì)菌戰(zhàn)斗時,它們就會不斷地攻擊細(xì)菌,直到細(xì)菌被全部干掉為止,這樣我們就可以很快康復(fù)。
新型抗生素:像魔術(shù)貼一樣纏住細(xì)菌
從抗生素作用的原理中,我們可以發(fā)現(xiàn)破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁是一種非常有效的殺死細(xì)菌的方法??茖W(xué)家們也在這個方向進(jìn)行了大量的研究,包括阻斷細(xì)胞壁的合成,破壞細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)等。那么,除了上述的方法,還有沒有其他手段呢?
近期,荷蘭烏得勒支大學(xué)研究人員在《自然·微生物學(xué)》上發(fā)表他們的最新發(fā)現(xiàn),一種名為菌絲霉素的小分子抗生素可以組裝成較大結(jié)構(gòu),鎖定在細(xì)菌細(xì)胞表面,就像魔術(shù)貼兩側(cè)鉤環(huán)密合粘在一起那樣,使細(xì)菌無法逃脫,從而無法繼續(xù)感染身體細(xì)胞。這一令人興奮的發(fā)現(xiàn),可能為抗生素開發(fā)帶來突破性進(jìn)展,對開發(fā)能對抗耐藥菌的新型抗生素具有重要意義。
這種菌絲霉素是一類由真菌菌絲體中產(chǎn)生的具有抗菌活性的酶,例如來源于松露菌的抗菌霉素-Plectasin。這種抗生素的獨(dú)特之處在于,它不僅僅通過簡單的化學(xué)結(jié)合來抑制細(xì)菌,而是通過一種巧妙的自組裝機(jī)制來增強(qiáng)其抗菌活性,這就是抗生素菌絲酶的“魔術(shù)貼機(jī)制”。
簡單來說,這種小分子抗生素能夠組裝成較大的結(jié)構(gòu),鎖定在細(xì)菌細(xì)胞表面,就像魔術(shù)貼兩側(cè)鉤環(huán)密合粘在一起那樣,使細(xì)菌無法逃脫,從而無法繼續(xù)感染身體細(xì)胞。
以菌絲酶Plectasin為例,想要形成能殺死細(xì)菌的“魔術(shù)貼”,抗生素菌絲酶需要經(jīng)過這幾步:
1. 鈣離子觸發(fā)自組裝
菌絲酶Plectasin在鈣離子的存在下,會產(chǎn)生構(gòu)象變化,使其具備自組裝的能力,從而有效地自組裝在細(xì)菌表面。
2. 靶向細(xì)菌細(xì)胞壁前體脂質(zhì) II
一旦菌絲酶Plectasin發(fā)生構(gòu)象變化,它們能夠高效且選擇性地識別并結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞壁前體脂質(zhì) II(Lipid II),這個過程類似于鑰匙插入鎖中。由于脂質(zhì) II 是細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中不可或缺的前體物質(zhì),因此這種結(jié)合也是自組裝過程的關(guān)鍵步驟。
3. 自組裝形成超分子結(jié)構(gòu)
在細(xì)菌細(xì)胞表面,菌絲酶Plectasin分子進(jìn)一步相互作用,形成密集的超分子結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)通過多點(diǎn)結(jié)合的方式,牢固地附著在細(xì)菌膜上,這種自組裝形成了一個類似“魔術(shù)貼”的致密超分子結(jié)構(gòu),牢牢地鎖定在細(xì)菌表面。這種多點(diǎn)結(jié)合不僅增強(qiáng)了酶分子在細(xì)菌表面的穩(wěn)定性,還提高了其抗菌效果。。
4. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成
當(dāng)這些超分子結(jié)構(gòu)形成后,這些超分子復(fù)合物就像附著在細(xì)菌“環(huán)”上的微小“鉤子”,鉤住其目標(biāo)脂質(zhì) II,從而阻止脂質(zhì) II去合成新的細(xì)胞壁,最終導(dǎo)致細(xì)菌失去結(jié)構(gòu)完整性和功能,從而死亡。在這個過程中,即使某個脂質(zhì) II從“鉤子”上掙脫,細(xì)菌仍被鎖定在大量“鉤子”中無法逃脫,無法引起進(jìn)一步感染。
“魔術(shù)貼”的示意圖
(圖片來源:《自然·微生物學(xué)》)
通過“魔術(shù)貼”的獨(dú)特作用機(jī)制,菌絲酶Plectasin具備應(yīng)對多重耐藥性細(xì)菌的潛力,這也使其成為了當(dāng)前抗生素耐藥性危機(jī)中的一個重要的研究方向。
抗生素設(shè)計新思路:重視藥物自組裝效率
除了Plectasin,科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)許多抗生素可能都利用了類似這種自組裝的“魔術(shù)貼機(jī)制”來增強(qiáng)其抗菌活性。這一發(fā)現(xiàn)也為抗生素的設(shè)計提供了新思路:不僅要考慮藥物與靶標(biāo)的結(jié)合能力,還需要重視藥物自組裝的效率。借鑒這種機(jī)制,未來可能開發(fā)出能夠更有效對抗細(xì)菌感染的藥物,從而應(yīng)對日益嚴(yán)重的抗生素耐藥性問題。
此外,科學(xué)家對抗生素菌絲酶在人體內(nèi)的效果和安全性也進(jìn)行了研究。結(jié)果表明,這種抗生素在動物實(shí)驗(yàn)中能夠抵抗由金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等引起的感染。下一步將通過臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評估其在人類中的應(yīng)用前景。
抗生素耐藥性是全球醫(yī)療保健系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)。耐藥性細(xì)菌的出現(xiàn)使得許多傳統(tǒng)抗生素失去了效果??股鼐z酶的“魔術(shù)貼機(jī)制”研究為抗生素的研究和開發(fā)開辟了新的途徑,通過理解和利用藥物的自組裝機(jī)制,科學(xué)家們可以設(shè)計出更有效的抗菌藥物,這對未來的抗菌治療提供了寶貴的思路。這不僅可以延長現(xiàn)有抗生素的使用壽命,還可能開發(fā)出對抗耐藥性細(xì)菌的新武器。
希望這一發(fā)現(xiàn)能夠激發(fā)更多研究,推動抗生素開發(fā)進(jìn)入一個新的時代,從而保護(hù)人類健康免受細(xì)菌感染的威脅。
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