健康科普:揪出潛藏的癌細(xì)胞這些生物標(biāo)志物是“好幫手”
來(lái)源:科技日?qǐng)?bào)
作者:陳 曦
發(fā)布時(shí)間:2020-12-31
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  電影《黑豹》主演患結(jié)腸癌去世,《新警察故事》導(dǎo)演因鼻咽癌去世,為什么他們的病情沒(méi)在早期被發(fā)現(xiàn)?癌癥早篩距離我們到底有多遠(yuǎn)?

  9月7日,因結(jié)腸癌去世的漫威電影《黑豹》主演查德維克·博斯曼的追悼會(huì)在美國(guó)洛杉磯舉行;因鼻咽癌去世的《新警察故事》導(dǎo)演陳木勝的追思會(huì)在9月4日晚舉行……近來(lái),多位知名人士的早逝讓人感到惋惜痛心,同時(shí)也帶來(lái)很多思考。

  隨著腫瘤治療手段的進(jìn)步,很多腫瘤的5年生存率已非常高,其中就包括結(jié)腸癌和鼻咽癌。但值得注意的是,博斯曼和陳木勝在查出腫瘤的時(shí)候,都已屬中晚期。時(shí)至今日,腫瘤仍然以早期發(fā)現(xiàn)、早期進(jìn)行手術(shù)切除或藥物治療最為有效。

  為此,腫瘤的早期篩查顯得尤為重要。“腫瘤標(biāo)志物檢查作為一種簡(jiǎn)便易行且對(duì)人體傷害較小的方法,自1846年本-周蛋白被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的診斷和治療以來(lái),眾多后續(xù)發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用于腫瘤的篩查、診斷、預(yù)后評(píng)估、療效監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)等環(huán)節(jié)?!蹦祥_(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授張曉東表示,雖然目前腫瘤標(biāo)志物檢查的敏感性、特異性及穩(wěn)定性還做不到那么完美,但它的確是輔助臨床的“好幫手”。

  更多新物質(zhì)加入腫瘤標(biāo)志物“大家庭”

  腫瘤標(biāo)志物是在腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中,由腫瘤細(xì)胞本身合成、釋放或由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的標(biāo)志腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)。它可以客觀地、特異性地反映腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程。在人體的血液、體液、組織或細(xì)胞中都可檢測(cè)到。

  “目前已經(jīng)命名的腫瘤標(biāo)志物達(dá)100多種?!睆垥詵|介紹,臨床上比較常用的有肝癌腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白AFP,肺癌腫瘤標(biāo)志物CA211、NSE,消化道腫瘤標(biāo)志物CA199、CA242,胃癌腫瘤標(biāo)志物CA724,女性腫瘤標(biāo)志物CA125,男性腫瘤標(biāo)志物PSA、PAP等。

  “這100多種標(biāo)志物又分為胚胎抗原、糖類(lèi)蛋白、腫瘤相關(guān)酶、激素、細(xì)胞角蛋白等幾大類(lèi)。像CA開(kāi)頭的都屬于糖類(lèi)抗原,PSA、NSE屬于腫瘤相關(guān)酶,AFP則屬于胚胎性抗原?!睆垥詵|說(shuō),近幾年一些新標(biāo)志物也進(jìn)入科學(xué)家們的研究范疇。microRNA甲基化、環(huán)狀RNA(circRNA)、表觀遺傳分子等都是目前學(xué)術(shù)界比較前沿的腫瘤標(biāo)志物。

  microRNA是一種由21—22個(gè)核苷酸組成的非編碼小RNA,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)它在癌組織中異常表達(dá),并且能在體液中穩(wěn)定存在,可作為癌癥的有效生物標(biāo)記。

  環(huán)狀RNA是具有閉合環(huán)狀的特殊結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子,研究人員發(fā)現(xiàn),不同類(lèi)型的癌組織具有不同的環(huán)狀RNA的表達(dá)譜, 同一環(huán)狀RNA在不同類(lèi)型的癌組織中的表達(dá)情況也不盡相同?!澳壳把芯枯^多的是ciRS-7(CDR1as), ciRS-7在肝癌、宮頸癌和惡性膠質(zhì)瘤的癌組織中都存在差異性表達(dá)。cir-ITCH與食管癌、結(jié)直腸癌和肺癌也有著密切關(guān)系?!睆垥詵|說(shuō)。

  此外還有使用表觀遺傳分子作為腫瘤標(biāo)志物,如DNA甲基化。對(duì)此張曉東解釋?zhuān)珼NA甲基化會(huì)在多種類(lèi)型癌癥中頻繁發(fā)生,趨于關(guān)閉多種抑癌基因的表達(dá)。通過(guò)檢測(cè)DNA甲基化的變化,可推測(cè)出患癌的概率高低。而且對(duì)于臨床診斷,DNA標(biāo)志物比RNA標(biāo)志物更可靠、更穩(wěn)定。

  “雖然這些新的腫瘤標(biāo)志物也存在各自的‘短板’,但它們的出現(xiàn),拓展了腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)種類(lèi)?!睆垥詵|認(rèn)為,未來(lái)多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè),將能提高檢測(cè)的靈敏性,幫臨床醫(yī)生更早診斷出癌癥。

  多項(xiàng)技術(shù)為腫瘤精準(zhǔn)檢測(cè)保駕護(hù)航

  “腫瘤標(biāo)志物的準(zhǔn)確檢出,離不開(kāi)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,目前已有多項(xiàng)生物技術(shù)應(yīng)用于腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)?!睆垥詵|介紹,這包括化學(xué)發(fā)光免疫分析、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、免疫傳感器、蛋白組學(xué)、液體活檢、分子生物學(xué)方法等。

  “其中化學(xué)發(fā)光免疫分析是目前臨床常

  用和較為成熟的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù),其利用化學(xué)發(fā)光物質(zhì)作為標(biāo)記物,根據(jù)發(fā)光信號(hào)的強(qiáng)度來(lái)判斷待測(cè)物質(zhì)的量。隨著技術(shù)發(fā)展,將電化學(xué)技術(shù)和化學(xué)發(fā)光相結(jié)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物,可提高檢測(cè)的特異性和準(zhǔn)確性?!睆垥詵|說(shuō)。

  除此之外,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)也是一項(xiàng)臨床上已普及的檢測(cè)技術(shù)。這一技術(shù)將抗原或抗體包被于固相支持物上,將酶標(biāo)抗原或抗體加入抗原抗體復(fù)合物中,通過(guò)底物使酶顯色來(lái)達(dá)到檢測(cè)目的?!安煌难芯咳藛T會(huì)采用不同的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)策略,如使用單克隆或多克隆抗體及嵌合抗體來(lái)開(kāi)發(fā)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)試劑盒?!睆垥詵|介紹,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)不僅適用于對(duì)單一分析物的測(cè)定,在多個(gè)分析物同時(shí)存在時(shí),同樣具有良好的適用性。

  “除了以上這兩種臨床上常用的檢測(cè)技術(shù),免疫傳感器一直備受腫瘤研究者關(guān)注和青睞?!睆垥詵|解釋?zhuān)瑢⑻禺愋悦庖叻磻?yīng)與生物傳感技術(shù)相結(jié)合形成的生物傳感器,其生物識(shí)別部分來(lái)自抗原與抗體的特異性識(shí)別和結(jié)合作用,通過(guò)理化換能器和信號(hào)放大裝置將生物信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)用于檢測(cè)。不過(guò)目前免疫傳感器大部分處于試驗(yàn)階段,隨著技術(shù)不斷成熟,有望用于檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物。

  蛋白組學(xué)也在近年興起,這種檢測(cè)技術(shù)以蛋白質(zhì)為核心,對(duì)蛋白質(zhì)的表達(dá)模式和功能模式進(jìn)行研究。蛋白組學(xué)技術(shù)具有高通量、微型化、自動(dòng)化的優(yōu)勢(shì),為腫瘤標(biāo)志物的研究提供了良好的平臺(tái)?!安贿^(guò)這種技術(shù)檢測(cè)成本昂貴、對(duì)技術(shù)人員操作要求高,所以目前也沒(méi)被應(yīng)用于臨床。”張曉東說(shuō)。

  腫瘤早篩研發(fā)目標(biāo)——敏感、特異、穩(wěn)定

  “腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀微灶腫瘤、預(yù)測(cè)預(yù)后、療效評(píng)價(jià)等具有重要意義?!睆垥詵|介紹,X射線(xiàn)、超聲波或者CT等傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查,當(dāng)腫瘤直徑小于1厘米時(shí),很難被發(fā)現(xiàn)。但如果進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè),在腫瘤僅1微克大小時(shí),就可以敏感地檢測(cè)到相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物,所以它比影像學(xué)檢查能更早檢測(cè)到腫瘤。

  “當(dāng)發(fā)現(xiàn)某種標(biāo)志物升高,可以進(jìn)一步進(jìn)行多種標(biāo)志物的聯(lián)合檢查。而后再反過(guò)來(lái)通過(guò)更高級(jí)別的影像學(xué)檢查有的放矢地進(jìn)行排查,不讓早期腫瘤成為‘漏網(wǎng)之魚(yú)’?!睆垥詵|說(shuō)。

  腫瘤標(biāo)志物檢測(cè),對(duì)于腫瘤的鑒別診斷和分期也非常有意義。腫瘤標(biāo)志物常用于鑒別腫瘤是良性還是惡性。由于血清的腫瘤標(biāo)志物升高水平和腫瘤大小及惡性程度有關(guān),定量的檢測(cè)可以有助于臨床分期和鑒別診斷。

  此外,對(duì)腫瘤的預(yù)后判斷、療效監(jiān)測(cè),檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物也非常有意義?!按蟛糠值哪[瘤標(biāo)志物的檢測(cè)值和腫瘤治療的效果是相關(guān)的,比如手術(shù)后,腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)值會(huì)明顯下降?!睆垥詵|介紹,腫瘤標(biāo)志物水平還可以作為腫瘤是否復(fù)發(fā)的指標(biāo)。比如乳腺癌、結(jié)腸癌,在初診的時(shí)候腫瘤標(biāo)志物水平可能并不一定很高,但是在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)升高。

  雖然腫瘤標(biāo)志物的作用毋庸置疑,但目前為止還沒(méi)有哪一種腫瘤標(biāo)志物的準(zhǔn)確率能達(dá)到100%。一種腫瘤標(biāo)志物可能與多種腫瘤相關(guān),可在良性的腫瘤或胚胎組織中存在,也會(huì)在身體出現(xiàn)炎癥時(shí)升高,甚至正常組織中也存在。由于腫瘤標(biāo)志物不是100%的特異和敏感,因此檢查結(jié)果會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性。此外,任何化驗(yàn)都存在一定的誤差,而且檢測(cè)機(jī)器、檢測(cè)方法和檢測(cè)所使用的試劑都可能不同,這會(huì)帶來(lái)一定的誤差,甚至也有誤診的可能性。

  張曉東表示,不管使用何種材料,使用何種方法,提高檢測(cè)的敏感性、特異性及穩(wěn)定性永遠(yuǎn)是腫瘤標(biāo)志物研發(fā)所追求的目標(biāo)。這需要發(fā)現(xiàn)大量靈敏度或特異性更高的標(biāo)志物,同時(shí)在檢測(cè)方法上也要緊跟臨床需求不斷發(fā)展。

  目前不同檢測(cè)方法均有其優(yōu)勢(shì)與不足,如何對(duì)不同方法進(jìn)行整合,提高腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)能力,是研究者們需關(guān)注和探索的問(wèn)題。此外,在腫瘤早期檢出低含量腫瘤標(biāo)志物,永遠(yuǎn)是臨床腫瘤診斷的追求。

  “如果未來(lái)檢查腫瘤標(biāo)志物更方便,在家就能檢測(cè)出明確的結(jié)果,那么腫瘤的早發(fā)現(xiàn),以及腫瘤治療后防止復(fù)發(fā)將成為可能?!睆垥詵|表示,雖然目前還有很多難題需要解決,但是科研人員一直在朝著這個(gè)方向努力,相信未來(lái)一定會(huì)有這樣的技術(shù)、產(chǎn)品問(wèn)世。

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